Academic Sharing | Kanwhish Biotech Leads the frontier of bioanalysis of Chinese herbal medicine and as a council member of CIATCM

康维讯生物企业按

随着中药临床研究的标准化，中药生物分析成为近年来药物研发的新方向和急需解决的难题。中药常以复方作为药品制剂，可能含有几百或上千种化合物组分。与单一组分的西药相比，中药的药代动力学、药效学特征更为复杂，分析难度更高，因此其临床前/临床生物分析尤其具有挑战性。而如何科学地检测、分析与评价中药的动力学特征，尚缺乏广泛认可的业界标准。康维讯生物始终致力于前沿生物分析技术的探索以及药物研发的标准化和现代化，鉴于此，康维讯生物创始人、董事长兼CEO邹灵龙博士经中国中医药信息学会遴选为中医药临床药学分会第二届分会理事，标志着中国中医药信息学会对康维讯生物企业实力的认可，同时康维讯生物在领航生物分析技术和方法的国际化标准和规范、全面解决困扰中药制药企业所面临的临床前/临床生物分析难题方面将发挥更大的作用。

康维讯生物在中药生物分析策略和方法开发上具有独特的技术优势和分析经验，能够全方位、一站式地协助中药制药企业阐明中药动力学特征、药物作用机制（MOA）、协同药效响应等多层面的生物分析，揭示中药有效性与安全性的科学内涵，提供数据指导中药的临床方案与临床试验设计。

此次分享旨在为各界提供中药生物分析前沿的实质性建议，为国际化中药研发的生物分析评价发挥积极作用。

中药生物分析面临的挑战，研究策略及其在药代动力学中的应用

引言

中药，作为中国传统医学的瑰宝，其历史悠久，源远流长。自古代起，中药就以其独特的理论体系和治疗方法，在世界医学史上占有举足轻重的地位。在现代医药领域，中药不仅在中国国内被广泛使用，其影响力也已扩展至全球，成为国际医学交流与合作的重要组成部分。中药的重要性体现在其深厚的文化底蕴和丰富的实践经验。它融合了自然哲学、阴阳五行等传统理念，通过数千年的临床实践，形成了一套完整的药物体系和治疗方法。中药的应用不仅限于治疗疾病，还包括预防保健、调理身心等方面，这与现代医学强调的整体健康观念不谋而合[1]。在现代医药中，中药的作用日益凸显。许多中药成分已被证实具有显著的药理作用，如抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤等，为现代医学提供了新的治疗手段[2-4]。同时，中药的复方制剂因其多成分、多靶点的特点，能够发挥协同治疗作用，减少药物副作用，提高疗效。随着全球化的推进，中药的全球影响力不断扩大。越来越多的国家和地区开始重视和研究中药，将其纳入本国的医疗体系。

随着科技的发展，中药生物分析作为现代科学技术与传统中药学结合的产物，其重要性日益凸显。中药生物分析专注于中药成分在生物体内的动态过程，包括成分鉴定、生物转化、药代动力学特性以及药效学评价等[5]。这一领域的深入研究，不仅为中药的安全性和有效性提供了科学依据，而且对于中药现代化和国际化具有重要的推动作用。它通过揭示中药成分在人体内的作用机制，为临床合理用药提供了精确的科学指导，同时也为中药创新药物的开发提供了新的思路和方法。此外，中药生物分析还有助于实现个体化医疗，满足现代精准医疗的需求，为应对全球健康挑战提供了新的解决方案。因此，中药生物分析在推动中药学发展、提高中药临床应用价值以及促进中西医结合等方面，发挥着至关重要的作用。本文将从中药生物分析的特点、中药生物分析面临的挑战、研究策略、中药生物分析在药动学中的应用以及未来发展趋势这几个方面进行论述。

中药生物分析的特点

中药，是指来源于自然界，经过长期实践和认识，用于预防、治疗疾病及调节人体功能的植物、动物和矿物等天然药物及其制剂。中药的定义不仅包括单一药材，也涵盖了基于这些药材配制的复方药物。中药的特点在于其整体治疗观念和辨证施治原则，强调根据患者的个体差异和疾病特性来选用药物[6, 7]。复方应用是中药的另一显著特色，通过多种药材的组合，旨在发挥协同效应，提高疗效并减少副作用。中药含有的复杂成分在体内相互作用，共同作用于疾病治疗。此外，中药还注重个体化治疗，强调“治未病”的预防理念，很多中药同时也是食材，体现了药食同源的传统。中药的天然属性和长期实践历史为其安全性和低毒性提供了保证。这些特点不仅使中药在中国乃至世界医学中占有重要地位，而且随着现代科学技术的发展，中药的研究和应用也在不断地创新和发展。中药新药的研究往往建立在已有的、经过临床验证且疗效确切的中药方剂之上。这一过程遵循“从临床实践中来，经过实验室验证，再服务于临床”的路径，深刻体现了中药研发的独特性与内在逻辑[8]。在这个过程中，生物分析扮演着至关重要的角色。生物分析是一种应用生物学、化学和物理等科学技术手段基于分子识别和信号转换，对生物基质中的目标物进行定性、定量分析的方法。它能够揭示中药成分在体内的动态变化规律，评估药物的生物利用度和疗效，同时监测可能的药物相互作用。

中药生物分析面临的挑战

中药生物分析的研究策略

组学技术

组学技术包括基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等，它们通过高通量分析检测技术，全面揭示生物样本中的分子组成及其变化规律。质谱、核磁共振等分析技术的革新，推动了组学技术的快速发展，并促进了其在中药研究中的广泛应用。鉴于中药的复杂性及多靶点作用特点，组学技术的整体性和系统性研究策略与之高度契合[37]。基因组学技术在中药研究中的应用，通过高通量测序和生物信息学分析，揭示了药用植物的遗传背景，为理解其遗传变异、进化机制及次生代谢产物的合成与调控提供了分子遗传学基础。转录组学技术则专注于分析中药对生物体转录水平的影响，通过比较不同处理条件下的转录组差异，揭示了中药作用的关键基因和信号通路，为药效和作用机制的探索提供了分子层面的证据。蛋白质组学通过研究中药对生物体蛋白质表达和功能的影响，而代谢组学则通过分析代谢物的变化，共同揭示了中药的药理作用机制和代谢途径，为中药的药效成分和作用机制的理解提供了重要信息。微生物组学通过评估中药对肠道微生物群落的影响，揭示了中药在分子和细胞层面的药理作用，从而有助于理解中药如何通过调节微生物组来发挥其治疗效应。结合生物信息学工具，多组学整合分析在这个基础上能够能够处理和解释大量生物数据，从而揭示中药治疗疾病的潜在机制[38, 39]。这些方法能够全面揭示中医药复方中的活性成分如何通过多个靶点和途径发挥作用。尤其在中医药治疗慢性疾病、癌症以及传染病（例如COVID-19）的研究中，多组学分析不仅有助于识别和验证中药成分的药理作用，还揭示了它们在分子水平上的作用机制。这种方法论的应用极大地推进了中医药现代化的进程，增强了其治疗效果的科学解释力，并为个性化医疗提供了可能。通过这种方法，中医药的研究和应用正在从传统的经验医学模式转变为基于精确数据和深入生物学理解的现代医疗模式[36]。

现有的组学技术在中药生物分析领域虽然具有强大的分析能力，但也存在一些缺点和挑战。该技术产生的庞大数据量要求复杂的生物信息学分析，这对数据处理能力提出了较高要求。此外，随着科学技术的快速发展，现有的组学技术需要不断更新和优化以适应新的研究需求。

高通量筛选技术（High-Throughput Screening, HTS）

HTS在中药生物分析领域主要通过微量化和自动化实验流程，针对中药成分的生物学活性进行快速评估。该技术利用分子水平和细胞水平的实验方法，结合微孔板作为实验工具载体，自动化操作系统执行实验过程，并以灵敏快速的检测仪器采集数据，实现对大量样品的并行测试[40]。HTS技术的核心在于其能够针对特定生物分子靶标或疾病相关表型，筛选出具有调节活性的中药成分。此外，结合生物色谱技术、流式细胞术、纳米技术、微流控技术等先进分析手段，HTS进一步提升了筛选的灵敏度和效率。通过HPLC柱后活性联机检测和荧光检测等技术，HTS能够精确识别与靶标结合的活性成分，为中药新药的发现与开发提供了一种高效的筛选策略。HTS模型主要分为分子水平模型和细胞水平模型在分子水平筛选中，技术集中于特定的生物分子，如酶、受体和离子通道，通过测定药物对这些靶标活性的影响来筛选潜在的抑制剂。例如，通过检测重组人Rho激酶、脂肪酶、α-葡萄糖苷酶等酶类靶标的活性变化，或是评估多巴胺D5受体、TAS2R14受体、G蛋白偶联受体84等受体以及CFTR离子通道的调节情况，来筛选相应的抑制剂或激动剂。细胞水平筛选则侧重于评估药物对完整细胞功能的影响，常用于难以在分子水平上直接研究的靶点。具体应用包括针对H9c2心肌细胞的心肌细胞保护剂筛选，以及针对肝癌细胞和成纤维细胞的抗肿瘤药物筛选。除此之外，HTS也被用于筛选针对特定病毒如埃博拉病毒、拉沙病毒、禽流感病毒等的抑制剂，这些筛选模型对于发现和开发新型抗病毒药物至关重要[41]。余云如及其团队融合了传统医学知识和现代基于荧光素酶的高通量筛选技术，从《伤寒论》所记载的中药方剂里有效地识别出了三种潜在的抗病毒先导化合物：Ononin、Sec-O-β-D-glucosylhamaudol 和 Astragaloside I。这些特定化合物通过促进p65的磷酸化及其进入细胞核的过程，从而增强了机体对病毒的抵抗能力[42]。

高通量筛选技术在中药生物分析领域的应用虽拓宽了研究视野，但也面临若干挑战。该技术主要受限于对中药复杂作用机制的全面理解，因为HTS通常关注单一靶点或通路，可能无法充分揭示多成分、多靶点的协同效应。此外，高通量筛选可能产生假阳性或假阴性结果，需要额外的实验进行验证，这增加了研究的复杂性和成本。在实验过程中，中药成分的稳定性问题也可能影响筛选的准确性。同时，由HTS产生的庞大数据量对数据处理和分析能力提出了更高要求。尽管HTS技术有助于新靶点的发现，但在实际应用中可能会遇到验证新靶点的难题。此外，HTS所使用的细胞或生物模型可能无法完全模拟人体的复杂环境，限制了对中药成分作用的深入理解。随着科学技术的快速发展，现有的HTS技术需要不断更新优化，以适应新的研究需求。

药代动力学-药效动力学（PK-PD）结合

PK-PD技术对药物在体内动态变化规律的定量分析，通过数学和统计模型整合药物浓度与生物效应数据，反映药物剂量与效应之间的关系，并客观分析时间、药物浓度和效应的三维动态关系[43]。该技术能够揭示药物吸收、分布、代谢、排泄的过程以及药物对机体效应的影响，进而为药物剂量的设计、治疗方案的优化提供科学依据。PK-PD模型特别适用于中药这样成分复杂、作用机制多途径的药物体系，有助于阐明中药复方中活性成分的体内过程及其与药效之间的关联[44]。此外，该技术还能辅助评估特殊人群的用药方案，优化临床试验设计，减少研发成本，并为个体化医疗提供支持。在中药安全性评估、毒性研究以及联合用药分析中，PK-PD模型同样发挥着重要作用。

在这个基础上，TCMIP（中药整合药理学）的概念在2014年应运而生，这是一种综合性的科学方法，它跨越了多个学科领域，致力于通过集成多元化的知识和技术手段，对中药的复杂性进行深入剖析和解读。其核心宗旨在于探寻中药成分在人体内的药代动力学——包括药物的吸收、分布、代谢以及排泄等过程，以及药效学——即药物在生物体内产生的效应及其作用机制。基于这些研究，TCMIP旨在建立药物动力学与药效学之间的定性及定量关系。该研究的主要范畴包括：细致分析中药方剂的化学构成，以及这些成分在人体内的ADME（吸收、分布、代谢、排泄）和PK（药代动力学）特性；识别并确认中药中的活性成分，这些成分以吸收原型（AP）、吸收代谢产物（AM）和未吸收成分（UAC）的形式存在，并通过与治疗靶点网络（PMTN）的直接作用、肠微生态调节（PMCGM）的间接作用以及成分间的相互作用（CCIs-PMPK）这三种模式展现其疗效；进一步地，通过构建活性成分与药效之间的定性联系，并结合多维关联网络和数学建模的方法，TCMIP成功构建了定量的PK-PD关系，从而全面揭示了中药方剂的作用机理及其治疗效果[45]。

虽然PK-PD模型在揭示中药复方治疗机制方面取得了一定进展，但在实际应用于中药领域时仍遭遇若干挑战。这些挑战包括中药成分复杂性导致的PK-PD参数选择难题、数据处理的复杂性、高昂的经济投入、PK-PD模型应用的局限性、以及理论框架与研究手段的未成熟等。此外，代谢组学在疾病特异性识别上的局限也是一个问题。这些因素共同制约了PK-PD模型在中药的现代化进程和临床实践中的进一步应用。为了解决这些问题，有必要引入和开发新技术，对现有模型进行改进，并增强研究的系统化和精准度，以便更广泛地推动PK-PD研究在中药领域的应用。

中药生物分析在药代动力学中的应用

中药药代动力学专注于研究中药成分的体内过程，对于揭示药效物质基础、作用特点和组方机制至关重要。中药化学复杂，成分之间相互作用，增加了分析和研究的难度。中药药代动力学不仅关注单一成分体内过程，还强调整体调节和辨证施治原则，考虑中药对生物体整体状态的影响。这要求使用高灵敏度和强数据挖掘能力的分析技术，如色谱和质谱技术，以及质谱成像技术。近年来，研究者还提出了多种创新方法：整合药代动力学（Integrated PK）方法通过整合体内外数据，全面描述药物的体内行为。药代标志物（Pharmacokinetic Biomarkers）的发现和应用，有助于监测药物的体内过程和评估疗效。指征药代动力学（Signature PK）则利用特定的生物标志物来预测药物反应和指导个性化治疗。中药复方谱动学（Polyherbal PK）专注于研究中药复方中各成分的药代动力学特性及其相互影响。这些创新方法和技术的应用，不仅增强了我们对中药成分体内行为的理解，也为中药药代动力学研究提供了新的工具和策略。此外，细胞药代动力学的发展为中西药相互作用机制提供了新思路，代谢组学方法的应用使得药物处置与宿主代谢网络变化得以全面表征。考虑肠道微生物群在药物功效/毒性方面的作用，研究中药与肠道微生物群的相互作用，为中药药代动力学增添新维度[47]。

梅玉丹等建立了一种基于UPLC-TSQ-MS/MS测定大鼠口服中成药参乌益肾片（SWYST）后血浆中的六种生物活性成分的浓度的方法。在这个基础上比较了这六种生物活性成分在正常大鼠和慢性肾衰竭（CRF）大鼠体内的药代动力学行为。研究发现，在正常大鼠中，这些成分能够快速吸收并在10 h内大部分被消除；而在CRF大鼠中，由于肾脏清除率的显著降低，以及肝脏和肠道中药物代谢酶与转运体活性的潜在抑制，这些成分的消除速率明显减缓，同时其药代动力学参数也表现出显著的统计学差异[48]。

陈晓旭等通过UHPLC-Q-TOF-MS在吴茱萸汤（WTD）中共鉴定了27个成分，之后通过UHPLC-TSQ-MS/MS对这些药效成分在正常和关节炎模型（RA）大鼠体内的药代动力学和组织分布进行了分析，结果发现，在关节炎的病理状态下，这些药效成分的吸收和分布性能得到显著提升，从而增强了其在治疗过程中的效果[49]。

未来发展趋势

中药生物分析的未来发展将紧密围绕技术创新和方法学的多元化展开。预计色谱与质谱联用技术将持续优化，为中药复杂成分的精确识别与定量分析提供更为高效的技术平台。在这个基础上，多组学技术的整合应用，包括蛋白质组学、代谢组学及基因组学等，将为全面阐释中药的作用机制提供多维度的生物信息。人工智能和机器学习技术将处理大量数据分析，提高中药药效成分预测的准确性，并推动个性化医疗的发展。中药与肠道微生物相互作用的研究将揭示中药在调节肠道微生物群和增强免疫治疗中的潜力。

然而，中药生物分析领域仍需克服包括建立标准化和规范化的分析方法、确保研究结果的可重复性和可靠性、以及将研究成果转化为临床应用的难题。国际市场的挑战同样不容忽视，中药生物分析需适应国际标准和法规，以促进中药的全球化应用。在此过程中，跨学科研究的重要性日益凸显，它不仅促进了新兴技术的应用，也带来了对分析方法标准化与规范化的需求。国际合作与交流的加强将为中药的现代化和国际化提供动力，而政策支持与科研投入的稳步增长为中药生物分析提供了坚实的基础。

结论

中药作为中国传统文化的宝贵组成部分，其独特的治疗理念和实践经验在现代医学中扮演着日益重要的角色。随着全球化的不断深入，中药的国际影响力持续扩大，其在疾病预防、治疗以及整体健康促进方面的应用受到全球关注。中药生物分析，作为中药现代化的关键技术支撑，致力于揭示中药成分在体内的动态变化，为中药的安全性、有效性评价及个体化治疗提供了科学依据。中药生物分析的发展将依赖于技术创新、跨学科合作、国际合作与标准化推进，以及政策支持和科研投入的综合施策，以应对挑战并把握发展机遇，推动中药现代化和国际化进程，提升中药在全球医学领域的影响力。

关于康维讯生物

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康维讯生物历年荣获奖项：第四届国际细胞与基因治疗中国峰会最具潜力的CGT CRO TOP10；中国生物医药产业价值榜最佳服务供应商TOP10；第五届生物药开发者创新大会年度最优品质服务奖；第五届亚洲生物制药创新峰会最具潜力的ADC与双抗药物生物分析CRO TOP10。

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